Kuzmenko oleg
Matrix Metalloproteinase 14 in cancer angiogenesis
Effects on gene expression and further cancer angiogenesis. Short review on some science publications united with one idea.
Рак это не только клетки, но и влияние их окружения
Канцерогенез подразумевает бесконтрольную трансформацию и рост опухолевых клеток, приводящий к образованию опасных очагов воспаления в пораженных тканей. В последние десятилетия активно изучается роль стромального окружения раковых клеток в развитии локализованных опухолей. Известно, что окружающие клетки могут стимулировать канцерогенез, выделяя факторы роста или протеазы. Однако, наблюдается и обратный эффект, при котором клетки индуцируют рост опухолей посредством выделения иных веществ либо влияя на иммунные реакции организма. Более того, нормальное микроокружение является тем первым барьером, который должен преодолеть трансформированный клон прежде, чем превратиться в автономно растущую опухоль. Под словосочетанием «нормальное микроокружение» в данном контексте следует воспринимать внеклеточный матрикс – совокупность внеклеточных структур ткани, представляющих собой «васкуляризованную стену из всевозможных химических веществ». В состав внеклеточного матрикса входят различные белки: коллаген, эластиновые волокна, фибронектин, витронектин, ламинины; модифицированные молекулы как гиалуронаны, гликозаминогликаны, протеогликаны и адгезивные гликопротеины, обеспечивающие структурную и механическую поддержку для окружающих клеток. Они же в свою очередь контактируют со значимыми компонентами внеклеточного матрикса посредством рецепторов на поверхности своей мембраны, включающие как интегрины, так и иные типы рецепторов
Одним из самых важных процессов, необходимых для развития опухолей является ангиогенез или развитие новых кровеносных сосудов в пораженных тканях.
Одним из самых важных процессов, необходимых для развития опухолей является ангиогенез или развитие новых кровеносных сосудов в пораженных тканях. Известно, что это явление регулируется и усиливается огромным спектром растворимых факторов или же мембранными рецепторами клеток. В ходе эмбрионального развития организма ангиогенез в основном «управляется» семейством белков, известных как факторы роста эндотелиальных клеток (VEGF – vascular endothelial growth factor). Во взрослом же организме ангиогенез в основном носит патологический характер и протекает в тканях, пораженных воспалительными процессами.
Общая динамика процесса
Само явление ангиогенеза включает в себя сложную последовательность процессов:
Endothelial migration
Endothelial cells activation due to different signal protein
(possible by hypoxia or oxidative stress)
ECM Remodelling
Degradation of extra cellular matrix(ECM) requires specific peptidases and cells' invasion with further proliferation.
Cell fusion in capillar tubes
Our prices are fixed for some standard services.
Vessel stabilisation
Recruitment of special cells is mandatory for vessels' network organisation.
Matrix metalloproteinases family
Деградация базальных мембран и внеклеточного матрикса– необходимое требование для образования новых кровеносных сосудов, так как обеспечивает клетки пространством для их дальнейшего роста и миграции. С этой задачей справляются металлопротеиназы(MMP) – семейство Zn-зависимых эндопептидаз, ответственных за деградацию различных составляющих внеклеточного матрикса и стабилизацию активности мембранных рецепторов или растворимых биологически активных факторов. В отличии от прочих эндопептизад MMPs отличаются наличием цинк-связывающего домена, содержащего три консервативных гистидиновых остатка в последовательности «HеxxHxxGxxH».
Классификация MMPs основана на их мультидоменной структуре, а регуляция их работы очень в тканях человеческого организма устроена невероятно тонко. В данном семействе выделяют 2 основных типа: секретируемые MMP и MMP мембранного типа (MT-MMP), закреплённые на поверхности клетки с помощью трансмембранных доменов полипептидной цепи либо специального линкера – GPI (гликозилфосфатидилинозитол). Секретируемые MMP, несомненно играют важную роль в процессах ангиогенеза, однако для нашего исследования ключевым объектом станет мембранная металлопротеиназа-14 или MT1-MMP.
Structure of Membran-Type MMP 1. Functional domains are shown on the polypeptide chain/
MT1-MMP – первая изученная металлопротеиназа мембранного типа, вероятно, играет ключевую роль в процессах патологического ангиогенеза в опухолях. В исследованиях на крысе было показана положительная связь между повышенной экспрессией MT1-MMP и ответвлением новых сосудов от аорты. Помимо обычной деградации белков внеклеточного матрикса, MMP-14 способна работать с огромным спектром всевозможных субстратов, даже не относящихся к нему. К примеру, MT1-MMP осуществляет деградацию одного из рецепторов липопротеинов низкой плотности(ЛНП), про-фактора некроза опухолей(proTNF). Было также установлено, что MT1-MMP необходима для привлечения «вспомогательных» клеток (в том числе и гладкой мускулатуры), стабилизирующих стенки сформированных сосудов в богатом коллагеном матриксе. Более подробный обзор основных функций представлен в следующих подразделах.
Миграция клеток
MT1-MMP необходима для эффективного передвижения эндотелиальных клеток по различному внеклеточному матриксу, будь то желатин, коллаген I, фибронектин и т.д. Точный механизм этого процесса не изучен подробно, и более того, некоторые положительные результаты в исследованиях контрастируют с недавними результатами, докладывающими, что предположение о значимости MT1-MMP может оказаться ложным. Однако в данный момент времени высказываются следующие возможные сценарии: во-первых, MMP-14 может выставлять на поверхность скрытые участки субстрата, к примеру ламинина-5 в раковых клетках; во-вторых, фермент способен модулировать адгезивные свойства рецепторов на пути мигрирующих клеток. Одним из изученных путей является уничтожение гликопротеина CD44, вовлеченного в межклеточные взаимодействия, адгезию и миграцию раковых клеток, приводящее к перестройкам цитоскелета.
Образование капиллярных трубок
Исследования с клетками эндотелия человека, обработанными ингибиторами каталитического домена MT1-MMP, показали невозможность правильного формирования новых капиллярных трубок в результате ветвления уже имеющихся. Пути регуляции процесса образования новых сосудов основаны на нескольких сигнальных молекулах, будь то некоторые хемокины, сфингозин-1-фосфат, однако во всех из них значимая роль отводится деятельности MMP-14.
Привлечение «вспомогательных клеток»
Окончательно формирование и стабилизация новых кровеносных сосудов достигается за счет привлечения «вспомогательных клеток» к сформировавшемуся каналу из эндотелиальных клеток. Было установлено, что MT1-MMP кооперирует с сигнальными путями Тромбоцитарного фактора роста-B (PDGF-B) в клетках кладкой мускулатуры сосудов, а в патологических процессах влияет на ремоделлинг стенок сосудов
Прочие функции
Помимо вышеперечисленных процессов, MT1-MMP также задействована в повышении экспресии Эндотелиального фактора роста-А (VEGF-A) и в пролиферации раковых клеток. Дополнительно, MMP-14 участвует в иных процессах поддержания постоянства клеток в капиллярной сети, к примеру – апоптоз эндотелиальных клеток. Однако перед учеными стоит вопрос о возможности MT1-MMP влиять на активацию и пролиферацию эндотелиальных клеток в ангиогенезе.
Made on
Tilda